iPS細胞で病気の成り立ち解明や薬の候補選びにも活躍
人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、からだのさまざまな細胞や組織になる能力を持つ万能な細胞です。2006年に京都大学の山中伸弥教授らが作製に成功して以降、国内外で研究が進められ、医療への応用が現実のものとなってきました。
iPS細胞は血液や皮膚などの細胞をもとに作られ、骨や神経、筋肉などの細胞や組織に分化できる能力と、ほぼ無限に増殖する能力を持っています。この特徴を生かし、医療の世界でiPS細胞は主に2つの目的で使用されます。1つはiPS細胞から作った細胞や組織を、病気やケガの患部に移植して本来の機能を取り戻すように治療する「再生医療」、もう1つは病気にかかっている患者さんの細胞からiPS細胞を作り、その病気を治すための薬を研究開発する「iPS創薬」です。今回はこのiPS創薬について取り上げます。
・iPS細胞について詳しくは、iPS細胞ーからだを再生できるすごい細胞を参考にしてください。
・再生医療について詳しくは、細胞医薬品ー失われた機能、体の一部がよみがえる、細胞医薬品ー病気やケガを「再生」で治すための道のりを参考にしてください。
医学の進歩により多くの病気の原因が明らかになり、治療法の研究開発が進んでいます。一方で、いまだに治療法がなく、難病に苦しんでいる人も少なくありません。進行性骨化性線維異形成症（FOP）もその1つです。FOPは全身の筋肉やその周囲の腱やじん帯の中に骨ができ、関節の動きが悪くなったり、背中が変形したりする病気です。200万人に1人程度がかかるめずらしい病気で、国内には80人程度の患者さんがいるようです。※1
これまでの研究から、「骨を作れ」という命令を細胞が正しく受け取るために必要な遺伝子「ACVR1」に変異があることが、FOPの原因であることがわかっていました。しかしこの変異があると、どうして本来、骨ができてはいけないところに骨ができるのか、ケガや手術、感染などをきっかけに急に症状が進行する場合があるのはなぜかといった詳しいことはわかっていませんでした。そこで住友ファーマは、京都大学と共同で、FOPを対象にiPS細胞を用いた創薬研究を進めることにしました。
Ikeya M. Impact 2018(12)：64-6(3), 2018 をもとに作成
患者さんのからだの中で何が起きているのか？実際に患者さんの骨ができているところを調べたいところですが、患者さんの骨の組織を採取するための手術をしたら、その刺激がきっかけとなり症状が悪化してしまうため、手術はできません。動物で実験したくてもFOPを発症するように遺伝子を変異させたマウスは生まれてすぐ死んでしまいます。ヒトのFOPとマウスのFOPでは違いが大きいと考えられています。
このような状況に福音をもたらしたのがiPS細胞です。患者さんの細胞から作ったiPS細胞を使い、細胞を育てる培養皿の上でFOPを“再現”し、まるで患者さんの骨そのものを調べているかのような研究ができるようになったのです。
まずACVR1という遺伝子に変異があると何が起こるのかについて調べました。骨の形成にかかわる物質に似た分子が影響するのではないかという考えから候補となる物質を約30選び、患者さんの細胞から作ったiPS細胞（FOP-iPS細胞）に与える影響を調べ、アクチビンAという物質があると「骨を作れ」という指令が間違って出てしまうことを突き止めました。ACVR1に変異がないiPS細胞ではこうした反応は起きないことも確認しました。
そこでアクチビンAの作用を抑えてくれる化合物を探すことにしました。ここでもiPS細胞が活躍します。まず薬の候補となる化合物を集めた「化合物ライブラリー」から約7,000種類の化合物を選びました。できるだけ早く患者さんに治療薬を届けられるよう、すでに別の病気の治療薬として用いられていて安全性が確認できている化合物が中心です。
FOP-iPS細胞とアクチビンAを合わせ、間違って骨が作られたら光るというシカケを作り、候補の化合物を入れて光らなかったら効果アリかも……という手法で約550種類にまで絞り込みました。次に効果が強くてより安全に使えそうなものを選ぶための試験などの結果から約80種類に絞り込み、さらに検討を重ねた結果、すでに免疫抑制剤として使用されているある化合物が一番効果がありそうだという結論が得られました。
Hino K.et al. J Clin Invest 127(9) ： 3339-52, 2017 をもとに作成
このように絞り込まれた候補化合物の効き目はマウスを用いた実験でも確認しました。あれ？さっきマウスを使った研究は難しいって話だったけど……と思ったかもしれませんね。確かにFOPを発症するように患者さんと全く同じように遺伝子を変異させたマウスはうまく作れませんが、iPS細胞を用いれば、マウスの体内で“ヒトのFOP”を再現できるのです。
FOP-iPS細胞から作った骨になる前段階の細胞を、アクチビンAを出す細胞と一緒にマウスに移植すると間違って骨が作られること、そしてこの候補化合物は間違って骨が作られるのを抑えてくれることを確認しました。
現在京都大学では、この候補化合物を用いた臨床試験（医師主導治験）が進められています。これはiPS細胞を創薬にフルに活用して臨床試験にまでこぎつけた世界初の研究です。好ましい結果が出るといいですが、治療薬誕生までの道のりは常にけわしいもの。「くすりの挑戦」の手を休めるわけにはいけません。ほかにも有望な化合物がないか、iPS細胞を用いた研究を進め、さらに2つの候補化合物を見つけることにも成功しました。
iPS細胞を用いて、細胞を育てる培養皿の上でも、実験動物の体内でも人の病気の再現が可能になったというのは、創薬研究における画期的な進歩と言えます。FOPと同様に、病気の成り立ちを明らかにして治療薬を見出すのが難しいほかの難病の研究にも、同じ手法が使えそうです。住友ファーマは挑戦し続けます。
※１ 難病情報センター 進行性骨化性線維異形成症（FOP）（指定難病272）：https://www.nanbyou.or.jp/entry/54
FOPのように1つの遺伝子の変異が原因で起こる病気がある一方で、たくさんの遺伝子の変異が少しずつかかわることで病気になる、しかも個々の患者さんによってかかわる遺伝子が異なる病気もあります。住友ファーマが創薬に力を入れる精神疾患の多くがまさにこのタイプ。従来の薬が効く人もいれば効かない人もいたり、ある症状には効くけれど別の症状には効かなかったりするのはそのせいではないかと考えられています。
よりよい治療薬を開発するために、精神疾患の成り立ちをもっと詳しく調べたい！ということで、住友ファーマは慶應義塾大学や名古屋大学とともにiPS細胞を用いた共同研究を行いました。
「双極性障害」と「統合失調症」は、どちらも100人に1人程度が発症する決してめずらしくはない精神疾患です。※2たくさんの遺伝子の変異がかかわっているので、患者さんの細胞から作ったiPS細胞を用いるにしても、どの遺伝子を調べるか、いくつ調べるか的を絞る必要があります。これまでの研究から、それぞれの病気に特徴的な遺伝子の変異がみつかっていたので、この特徴的な遺伝子に変異がある患者さんの細胞から作ったiPS細胞（双極性障害患者のiPS細胞、統合失調症患者のiPS細胞）を用いて研究を進めました。
これらのiPS細胞から、脳内の情報伝達を担う、機能の違う2種類の神経細胞を作ることに成功しました。2種類の神経細胞を詳しく調べてみると、神経細胞の間での情報の受け渡しに重要な「樹状突起」というとがった部分の長さが短く、神経と神経をつなぐ「シナプス」の数も少ないという共通点がありました。この現象は精神疾患に広く共通する病気の成り立ちにかかわっているのではないかと考えられます。
今回の研究成果は、従来の手法では困難だった精神疾患の病気の成り立ちの解明と治療薬の研究開発につながると期待しています。
Ishii T. et al. eNeuro 6(5)：ENEURO.0403-18, 2019をもとに作成
※２ 厚生労働省 知ることからはじめよう みんなのメンタルヘルス：https://www.mhlw.go.jp/kokoro/
参考文献：
Hino K. et al. Proc Natl Acad Sci USA 112(50)：15438-43, 2015
Hino K. et al. J Clin Invest 127(9)：3339-52, 2017
Hino K. et al. Stem Cell Reports 11(5)：1106-9, 2018
Ishii T. et al. eNeuro 6(5)：ENEURO.0403-18, 2019